治疗肝病药物贺浦丁的药理作用？
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2003年拉米夫定临床应用专家共识拉米夫定临床应用专家组１．前言 据估计，全球慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染者多达３．６亿，我国占１．２亿［１］。 慢性感染者中５０％～７５％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌?最终将有２千万人因此而死亡［２］。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续３０～５０年，并且多在青壮年时...
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2003年拉米夫定临床应用专家共识拉米夫定临床应用专家组１．前言 据估计，全球慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染者多达３．６亿，我国占１．２亿［１］。 慢性感染者中５０％～７５％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌?最终将有２千万人因此而死亡［２］。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续３０～５０年，并且多在青壮年时期发病，对国计民生影响重大。病程可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期?低复制或无复制期或终末肝病期。免疫清除期是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而亟需接受治疗的重要时期。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前可用于临床的抗病毒治疗的疗效还未能达到令人满意的程度。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等，同时争取患者的积极配合、提高患者的治疗依从性也是不可忽视的因素。因此，慢性乙型肝炎的治疗仍然是需要进一步研究的复杂而长期的难题。 目前，公认有效的抗病毒治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获ＦＤＡ批准的口服抗病毒药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程［３］，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。在拉米夫定临床应用的同时也遇到了一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和耐药变异等。１９９９年以来先后制定或修订的《２０００年拉米夫定临床应用指导意见》和《２００１拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用［４，５］。在此基础上，根据最近几年在国内广泛应用拉米夫定积累的丰富经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南［６，７］，结合最近的国际文献补充修订本共识，为我国临床医生提供进一步的参考。 ２．适应证及注意事项 ２．１ 适应证：拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。 ２．２ 注意事项：①ＡＬＴ（２（ＵＬＮ（正常值高限）的患者，如果ＡＬＴ持续增高至少１个月，或６个月以内反复增高，可以开始治疗；②ＡＬＴ持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔３－６个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；③ＡＬＴ水平在１－２×ＵＬＮ之间，需根据具体情况?如肝活检结果等，在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据；④治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期；剂量和给药途径：每日一次，每次１００ ｍｇ口服。 ３．疗效评价 ３．１ 疗效评价指标及检测方法 可细分为４部分，①生化学指标：ＡＬＴ，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：ＨＢＶ ＤＮＡ。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局?ＳＦＤＡ批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。③病毒血清标志物指标?经ＳＦＤＡ批准的试剂检测：ＨＢｓＡｇ、抗－ＨＢｓ、ＨＢｅＡｇ和抗－ＨＢｅ、抗ＨＢｃ。④组织学指标：提倡有条件的医院按中华医学会传染病与寄生虫病学会与肝病学会修订的《２０００年病毒性肝炎防治方案》制订的标准并参照Ｋｎｏｄｅｌｌ的ＨＡＩ指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度分级和纤维化分期进行评价。 ３．２ 疗效评价标准 ①生化学应答：完全应答为２次监测ＡＬＴ均复常?间隔１个月；无应答为ＡＬＴ未恢复正常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ＡＬＴ升高或下降的影响。②病毒学应答：完全应答按所采用的ＨＢＶ ＤＮＡ检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测ＨＢＶ ＤＮＡ定量＜１０５拷贝／毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准，但ＨＢＶ ＤＮＡ载量下降大于２个对数级；无应答为未达上述标准。③血清免疫学应答：完全应答为ＨＢｅＡｇ／抗ＨＢｅ血清转换；部分应答为ＨＢｅＡｇ阴转但未出现抗ＨＢｅ；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时，应考虑是否为不能产生ＨＢｅＡｇ的ＨＢＶ变异株，有条件的医院可进行ＨＢｅＡｇ定量检测，观察治疗前后的动态变化。ＨＢｅＡｇ阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。 ３．３ 综合疗效评价：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。ＨＢｅＡｇ阴性伴ＨＢＶ ＤＮＡ活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。 ４．疗程 疗程至少１年。 ４．１ 治疗前ＨＢｅＡｇ阳性的患者，治疗１年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药６个月，期间每３个月复查１次ＡＬＴ、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ／抗ＨＢｅ，仍持续完全应答者可停药观察。 ４．２ 治疗前ＨＢｅＡｇ阳性的患者，治疗１年时综合疗效达到部分应答者可建议其继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少６个月，期间每３个月复查１次ＡＬＴ、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ／抗ＨＢｅ，仍持续完全应答者可停药观察。 ４．３ 治疗前ＨＢｅＡｇ阳性患者治疗１年时，综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其他临床指征显示，病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 ４．４ ＨＢｅＡｇ阴性伴ＨＢＶ ＤＮＡ活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少２年；对于完成１年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案。 ５． 监测和随访 无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度和变化来确定。 ５．１ 治疗过程中的监测和随访 ①肝功能：包括ＡＬＴ、ＡＳＴ、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月监测１次、连续３次，以后随改善情况延长到每３个月１次。②病毒学标志：治疗开始前应测定ＨＢｅＡｇ和ＨＢＶ ＤＮＡ的基线状态或水平，治疗开始后每３个月１次监测ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ和ＨＢＶ ＤＮＡ。尽可能做到在治疗开始后每月１次、连续３次定量检测ＨＢＶ ＤＮＡ。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织学检查１次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。 ５．２ 治疗结束后随访 无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前３个月每月随访１次，以后每３～６个月１次，检测ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＨＢＶ血清标志物和ＨＢＶ ＤＮＡ，以及临床表现和不良反应。随访至少６～１２个月。如病情有变化，可随时随访。如随访观察到患者病情复发，可参考以下“停药－复发－再治疗”中阐明的方法处理。 ６． 疗效影响因素 抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ＡＬＴ水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。一般来讲，治疗前ＡＬＴ水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好。评价基线ＡＬＴ水平时要排除药物等因素的影响，基线ＡＬＴ水平以近１个月内检测的最高水平为准。 ７． 治疗过程中ＡＬＴ升高的处理 临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中都可能出现ＡＬＴ升高或ＡＬＴ复常后再次升高（复升）的现象，原则上应分析ＡＬＴ升高的各种具体原因，动态观察ＡＬＴ变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性 ＡＬＴ 正常。 ７．１ 查找原因：有无合并其他病毒感染，包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（柯萨奇病毒、巨细胞病毒、ＥＢ病毒等）；有无合并细菌感染?如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症；有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝；有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物；患者是否按规定服药，有无非正规用药；是否由于疾病本身的波动或正处于ＨＢｅＡｇ血清转换期等。如排除以上原因，疗程６个月以上则应注意是否出现ＹＭＤＤ变异，有条件的医院可进行ＨＢＶ ＤＮＡ定量检测和ＹＭＤＤ变异株检测，以明确诊断。 ７．２ 处理措施 建议按ＡＬＴ复升的程度，进行以下相应的处理：①ＡＬＴ＜５×ＵＬＮ，ＨＢＶ ＤＮＡ低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗；②治疗６个月以上，ＡＬＴ＜５×ＵＬＮ，ＨＢＶ ＤＮＡ高于治疗前水平或持续不降，考虑到拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ＡＬＴ复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ＡＬＴ继续升高达≥５×ＵＬＮ、或伴有胆红素等生化指标异常，ＨＢＶ ＤＮＡ定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访；③对于有失代偿性肝病基础的患者，如ＡＬＴ≥５×ＵＬＮ、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应进行积极对症保肝治疗，并密切观察病情变化?肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括：血清总胆红素＞５ ｍｇ／ｄｌ（８５．５ μｍｏｌ／Ｌ）、血清白蛋白＜３５ ｇ／Ｌ、凝血酶原活动度＜６０％（或较正常对照延长４秒）。肝脏明显失代偿的临床表现包括：明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤黏膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。 ８． 停药－复发－再治疗 经拉米夫定治疗如ＨＢｅＡｇ仍阳性的患者停药后复发率高，如ＨＢｅＡｇ 阴转或ＨＢｅＡｇ血清转换则有较高的持续应答率。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。 鉴于治疗后出现部分应答的ＨＢｅＡｇ阳性患者和对于ＨＢｅＡｇ阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定。长期治疗ＹＭＤＤ变异率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医师指导下密切随访。ＨＢｅＡｇ阳性患者经１年治疗后ＨＢｅＡｇ阴转，同时ＨＢＶ ＤＮＡ阴转和ＡＬＴ复常，未出现抗ＨＢｅ。如继续治疗６个月，仍未出现抗ＨＢｅ阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现ＹＭＤＤ变异的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切配合随访，一旦复发应接受再治疗。对于ＨＢｅＡｇ阴性的患者，经拉米夫定治疗２年后，ＨＢＶ ＤＮＡ阴转和ＡＬＴ复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则处理。 ９．治疗期间ＹＭＤＤ变异株的出现及临床表现和处理 随着拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的ＹＭＤＤ变异株。这种变异株对拉米夫定的敏感性下降，并常发生在治疗６个月以后，１年时其发生率为１４％～３２％，并随治疗时间的延长逐渐增高?７。 未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可检测到ＹＭＤＤ变异株?８?９。ＹＭＤＤ变异株复制活力较野生株低，停药后野生株很快恢复为优势株。ＹＭＤＤ变异后临床表现形式多样。一般来说，ＹＭＤＤ变异株致病性不强，血清中ＨＢＶ ＤＮＡ水平升高，或伴ＡＬＴ水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。ＹＭＤＤ变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道?７，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生ＹＭＤＤ变异的具体处理方法可参照本共识第７条实行。 实验证实，ＹＭＤＤ变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生ＹＭＤＤ变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余野生株的抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦?Ａｄｅｆｏｖｉｒ、恩替卡韦 ?Ｅｎｔａｃｖｉｒ等对ＹＭＤＤ变异株有抑制作用。美国ＦＤＡ和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验。关于ＹＭＤＤ变异的诊断，目前检测方法较多，以国家ＳＦＤＡ批准的检测方法为准。
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拉米夫定的主要药理作用是通过抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用。